Genetische achtergrond van Dystonie

In elke cel in het lichaam is een kopie van ons erfelijk materiaal aanwezig: de chromosomen. Chromosomen zijn strengen van DNA, onderverdeeld in genen. Genen bepalen onze erfelijke eigenschappen en zorgen er voor dat bepaalde eigenschappen overerven. Elke lichaamscel bevat 23 chromosoomparen, een van de moeder en het andere van de vader afkomstig. Het 23e paar chromosomen bepaalt het geslacht van een individu, bij de vrouw twee X-chromosomen, bij de man een X en een Y-chromosoom.
Er zijn verschillende manieren waarop aandoeningen, maar ook eigenschappen, kunnen overerven: autosomaal dominant, autosomaal recessief, X-gebonden recessief, X-gebonden dominant en mitochondriale overerving.

Autosomaal dominante overerving

De meeste erfelijke vormen van dystonie zijn autosomaal dominant. Bij deze vorm van overerving krijg je de aandoening als je van één ouder een afwijkende erfelijke eigenschap krijgt, terwijl je van je andere ouder een normale eigenschap krijgt. Er is dan dus één normaal en één afwijkend gen (heterozygoot).
Kinderen van iemand met een autosomaal dominant erfelijke aandoening hebben bij elk
kind (dochter of zoon) 50% kans dat ze de erfelijke aandoening doorgeven. Dat betekent niet dat ook 50% van de kinderen dystonie krijgt. Er kan bij de overerving soms sprake zijn van verminderde penetrantie.
Dit betekent dat niet alle personen met de afwijking in het erfelijk materiaal klachten krijgen. Bij een penetrantie van 80% krijgt 80% van de mensen met de afwijking in het erfelijk materiaal (genotype) klachten (fenotype). Een andere mogelijkheid is dat er wisselende expressie is. Dat betekent dat de klachten kunnen variëren bij patiënten met dezelfde genetische afwijking.

Autosomaal recessieve overerving

Bij recessieve overerving heb je geen klachten wanneer één van de genen afwijkend is. Iemand kan dus gezond zijn maar drager van het afwijkend gen die tot een aandoening kan leiden. Als beide ouders ‘dragers’ zijn van hetzelfde afwijkende gen, dan kunnen zij dit gemuteerde (afwijkende) gen allebei doorgeven aan hun kind.
De kans dat dit gebeurt is 25%: je hebt 50% kans om het van één ouder én 50% kans om het van de andere ouder te krijgen. Het is ook mogelijk (50% kans) dat je van één ouder een afwijkend en van één ouder en normaal gen krijgt: je bent dan drager van de aandoening. Een kwart van de kinderen erft allebei de normale genen en is geen drager. Het maakt niet uit of je een dochter of een zoon bent.

X-gebonden (geslachtsgebonden) recessieve overerving

Deze vorm van overerving komt bij één vorm van dystonie voor, DYT 3. Er is een afwijking in een gen dat op het X-chromosoom ligt. Mannen hebben één X-chromosoom en klachten. Vrouwen hebben geen klachten want zij hebben twee X-chromosomen en moeten voor het krijgen van klachten twee afwijkende X-chromosomen hebben. Ze zijn draagsters. Zonen van draagsters hebben 50% kans om het defecte gen en de ziekte te krijgen en dochters hebben 50% kans om draagster te zijn. Dochters van een aangedane man zijn altijd draagsters van de aandoening, zij krijgen het X-chromosoom met het defecte gen van hun vader. Zonen erven het Y-chromosoom en kunnen de aandoening niet erven van hun vader. Lees meer over erfelijkheid op: https://www.erfelijkheid.nl/erfelijk/erfelijk-niet


Naast deze familiaire of monogenetische overerving, kunnen genen een meer complexe rol spelen in het ontstaan van ziekten, zo ook in dystonie. Hierbij werken meerdere erfelijke factoren of omgevingsfactoren samen en leiden zo tot de aandoening. Er is sprake van een multifactoriële aandoening of complexe ziekte. Hierbij is geen duidelijk familiair overervingspatroon te ontdekken.
De overgrote meerderheid van de dystonie patiënten heeft een multifactoriële vorm
van dystonie.
Variaties in genen zijn dan niet de enige veroorzaker van de ziekte, maar zijn te beschouwen als een risicofactor voor het krijgen van dystonie.

Genetica en dystonie

Van alle patiënten met dystonie heeft ongeveer 20% een of meerdere familieleden met dystonie. Dit is meer dan je op basis van toeval zou verwachten en wijst op een genetische factor in het ontstaan van dystonie. Bij de meeste patiënten is het nog niet mogelijk met genetisch onderzoek een verandering in een gen te vinden. Dit heeft twee mogelijke oorzaken: het betreft een multifactoriële vorm of het betreft een vorm van dystonie waarvoor het oorzakelijke gen nog niet bekend is.
Ook bij patiënten zonder familieleden met dystonie lijken variaties in genen een verhoogde kans te geven op dystonie. Onderzoek hiernaar wordt gedaan door variaties in het erfelijk materiaal van grote groepen dystonie patiënten te vergelijken met mensen zonder dystonie en zo verschillen op te sporen (genetische associatiestudies).
In een gedeelte van de patiënten met dystonie is er wel een duidelijke overerving van de dystonie in de familie. Deze familiaire (‘monogenetische’) vormen van dystonie zijn zeldzaam, maar met kennis van de betrokken genen is het mogelijk meer inzicht te krijgen in de achtergronden van dystonie.

Familiaire dystonie

Bij familieonderzoek zijn enkele plaatsen op de chromosomen gevonden waar een verandering kan leiden tot een vorm van dystonie. Deze plaatsen op de chromosomen worden DYT 1 tot 17 genoemd. Hierbij is DYT 1-dystonie het eerst beschreven en DYT 17
recent gevonden. Van 8 DYT-vormen is het gen bekend, patiënten en familieleden kunnen door middel van bloedonderzoek kijken of de erfelijke aanleg voor dystonie aanwezig is. Ook prenatale diagnostiek is mogelijk. Van 10 andere erfelijke vormen is er een regio op het chromosoom gevonden, maar het gen is (nog) onbekend.
De verschillende erfelijke vormen van dystonie en de klachten die daarbij voorkomen zullen per DYT-nummer worden besproken. We hebben deze vormen in dit overzicht gegroepeerd naar bijkomende klachten. In de eerste groep, de ‘primaire torsie dystonie’, hebben patiënten vooral dystonie zonder andere neurologische verschijnselen. De tweede groep heeft naast dystonie ook last van stijfheid, trillen of andere klachten die ook bij de ziekte van Parkinson voorkomen (parkinsonisme). Aanvalsgewijze dystonie en dystonie met myoclonieën zijn de overige groepen.

Primaire torsie dystonie

Gegeneraliseerd

DYT 1: Primaire torsie dystonie: aanvang op jonge leeftijd
Klachten: De dystonie begint voor de leeftijd van 28 jaar in een arm of een been. Meestal breidt de dystonie zich in de loop van de tijd uit naar andere lichaamsdelen, maar soms hebben patiënten alleen schrijfkramp of torticollis. Erfelijkheid: Het overervingpatroon is autosomaal dominant met een penetrantie van 30-40%. De afwijking die in het DYT 1 gen wordt gevonden is een deletie (afwezigheid) van een deel van de genetische code op chromosoom 9q34. Door het ontbreken van dit stukje functioneert het gen dat het eiwit torsin A maakt niet goed. Dit eiwit heeft vele functies in de cel en is onder andere actief in zenuwcellen die dopamine aanmaken.

DYT 2: Primaire torsie dystonie: autosomaal recessief overervend
Klachten: De klachten lijken erg op de DYT 1. Dit ziektebeeld is in 3 Spaanse families beschreven. In één van de families kwam vooral cervicale en oromandibulaire dystonie voor. Erfelijkheid: Het overervingpatroon is autosomaal recessief.

Focaal

DYT 6: Primaire torsie dystonie; aanvang adolescentie
Klachten: Deze vorm van dystonie is in twee Amerikaanse families beschreven. De patiënten hebben dezelfde klachten als DYT 1, maar de klachten beginnen vaak in het gezicht of de nek.
Erfelijkheid: DYT 6 erft autosomaal dominant over met incomplete penetrantie. Er is koppeling met chromosoom.

DYT 7: Focale Primaire torsie dystonie: aanvang volwassen leeftijd
Klachten: Deze vorm is beschreven in één grote Duitse familie. De meeste patiënten klagen over een torticollis, een spraak dystonie of een tremor van de hand. De aanvangsleeftijd varieert van 28 tot 70 jaar.
Erfelijkheid: Deze vorm erft autosomaal dominant over met incomplete penetrantie. Er is koppeling met chromosoom 18.

DYT 13: Focale of segmentale dystonie: aanvang jong of op volwassen leeftijd
Klachten: Er is één Italiaanse familie beschreven met deze DYT vorm. Er is sprake van focale of segmentale dystonie in de nek en de armen. De klachten beginnen op volwassen leeftijd. Deze vorm lijkt op de DYT 7, maar DYT 13 kan ook in de vroege jeugd beginnen.
Erfelijkheid Autosomaal dominant met verminderde penetrantie. Er is koppeling op chromosoom 1. DYT 4: Fluister dysfonie
Klachten: Deze vorm van dystonie is beschreven in één Australische familie. Er komen patiënten met focale en gegeneraliseerde vormen van dystonie in voor, maar het meest opvallende is de fluister dystonie.
Erfelijkheid: De overerving is autosomaal dominant.

DYT 17: Focale of segmentale dystonie: aanvang jong-volwassen leeftijd
Klachten: Deze vorm van dystonie is recent beschreven bij drie patiënten in één Libanese familie. De patiënten kregen rond hun 17 torticollis die geleidelijk uitbreidde over het hele lichaam, waarbij vooral de spraak was aangedaan. Erfelijkheid: De overerving is autosomaal recessief.

Dystonie met parkinsonisme

DYT 3: X-gebonden (geslachtsgebonden) dystonie met parkinsonisme
Klachten: Dit is een zeldzame vorm van dystonie met tekenen van parkinsonisme (stijfheid, traagheid en tremor) en wordt ook ’Lubag’ genoemd. De klachten van de mannen met deze vorm van dystonie beginnen in hun dertiger jaren en bestaan uit focale dystonie die overal kan beginnen en zich in vijf jaar uitbreidt over het lichaam. De patiënten hebben vrijwel
allemaal voorvaderen in de Filippijnen. Erfelijkheid: X-chromosoom gebonden. De penetrantie is volledig.

DYT 5a en 5b: Dopamine-responsieve dystonie (DRD)
Klachten: DRD komt ongeveer in één persoon per miljoen mensen voor. De dystonie kan in een arm of been beginnen en zich vervolgens uitbreiden, maar kan zich ook als oromandibulaire dystonie of schrijfkramp uiten. In de loop van de jaren kunnen er symptomen van parkinsonisme bijkomen (stijfheid, traagheid en trillen). De klachten beginnen meestal op de kinderleeftijd maar kunnen zich ook pas op volwassen leeftijd
uiten. Opvallend is de wisseling van de klachten over de dag: ‘s morgens zijn er veel minder klachten dan ‘s middags. Medicijnen die dopamine bevatten geven een zeer goede verbetering van de klachten.
Erfelijkheid: DRD erft autosomaal dominant over met incomplete penetrantie van 40%. Het gen is bekend en ligt op chromosoom 14: het GTP cyclohydrolase I-gen. In 40 tot 60% van de patiënten met DRD wordt een mutatie in het gen gevonden. Er is ook een zeer zeldzame autosomaal recessieve vorm (DYT 5b) met een mutatie in het tyrosine hydroxylase gen.

DYT 12: Snel beginnende dystonie-parkinsonisme
Klachten: Dit is een zeer zeldzame aandoening waarbij in een korte tijd van uren tot weken een dystonie ontstaat in combinatie met traagheid en moeite met praten en slikken. Het kan beginnen op de kinder of jong volwassen leeftijd. Erfelijkheid: De overerving is autosomaal dominant met incomplete penetrantie.
De oorzakelijke mutaties zijn gevonden in het natrium-kalium ATPase A1 gen.

DYT 16: Autosomaal recessieve dystonie-parkinsonisme beginnend op jonge leeftijd
Klachten: De tot nog toe kleine groep beschreven patiënten hebben een variërend beeld van dystonie met lichte, niet op levodopa reagerende traagheid, beginnend op vroege leeftijd aan de extremiteiten.
Erfelijkheid: DYT 16-dystonie is een recent geïdentificeerde autosomaal recessieve vorm van dystonie, die wordt veroorzaakt door mutaties in het PRKRA-gen.
Aanvalsgewijze dystonie
DYT 8: Paroxysmale dystone chorea athetosis: niet kinesiogeen

DYT 9: Paroxysmale chorea athetosis met aanvalsgewijze ataxie en DYT 10: Paroxysmale chorea athetosis: kinesiogeen. Klachten: De paroxysmale dystonieën zijn niet continu aanwezig maar komen in aanvallen. In de tussenliggende perioden is er dus geen dystonie. Er bestaan drie vormen. Bij de paroxysmale kinesiogene dystonie (DYT 10) worden de aanvallen uitgelokt door het maken van een beweging of door schrik. De duur van de aanvallen is seconden tot minuten en ze kunnen meerdere keren op de dag optreden. Medicijnen hebben vaak een goed effect op de aanvallen. De niet kinesiogene aanvalsgewijze dystonie (DYT 8) wordt vaak door koffie, alcohol of vermoeidheid uitgelokt en duurt 10 minuten tot uren. De DYT 9 lijkt erg op de DYT 8 maar daarbij is er tussen de aanvallen ook last van spasticiteit. Erfelijkheid: Alle vormen erven autosomaal dominant over. DYT 8 wordt veroorzaakt door een mutatie in het MR-1 gen. Er is koppeling beschreven met DYT 9 op chromosoom 1 en DYT 10 op twee plaatsen op chromosoom 16.

Dystonie met spierschokken

DYT 11: Myoclonus dystonie
Klachten: Deze vorm van dystonie is in vele families beschreven. De symptomen bestaan uit myoclonieën (kortdurende schokjes) en dystonie voornamelijk in de armen, romp en gezicht. De symptomen beginnen gewoonlijk op kinder- of jonge adolescentenleeftijd en reageren meestal goed op alcohol. De laatste jaren is bekend geworden dat er in de families met DYT
11 vaker psychiatrische symptomen zoals paniekaanvallen en depressie voorkomen. Erfelijkheid: De overerving is autosomaal dominant met verminderde penetrantie. Er is een mutatie in het ε-sarcoglycaan gen gelegen op het chromosoom 7q21-31.

Conclusie

Zoals beschreven zijn er de laatste jaren enkele genen gevonden die een rol spelen in familiaire dystonie.
Hierdoor wordt het steeds beter mogelijk erfelijkheidsadviezen te geven aan patiënten en hun families.
Er wordt binnen families met dystonie gezocht naar nieuwe genen die dystonie kunnen veroorzaken.
Toekomstig onderzoek in de groep patiënten met een niet familiaire vorm moet uitwijzen of de genen die familiaire dystonie veroorzaken of andere genvariaties een rol spelen in deze multifactoriële vorm van dystonie. Het ontdekken van genetische variaties geeft meer inzicht in het ontstaan van dystonie en kan aanknopingspunten bieden voor ontwikkeling van medicijnen.

Drs. J.L. Groen en Dr. M.A.J. de Koning-Tijssen
Uit ‘Gele boekje’- Dystonie ziektebeelden en behandelingen. 6e druk, juni 2009